ENFERMEDADES DERIVADAS EN EL METABOLISMO DEL GLUCOGENO

La principal hormona que controla el metabolismo de los hidratos de carbono es la insulinaLas enfermedades relacionadas con el metabolismo del glucógeno se denominan glucogenosis. Se han descrito deficiencias congénitas de la mayoría de las enzimas o transportadores del metabolismo de glucógeno. En el caso de la fosforilasa, se han descrito deficiencias que afectan a la enzima hepática o muscular ya que se trata de proteínas diferentes. Además, cuando son varios los polipéptidos que forman una enzima , cada subunidad puede estar afectada específicamente. Ello explica la existencia de formas ligadas al cromosoma X y una forma autosómica de deficiencia de fosforilasa b quinasa. En 1954, Cori inició la numeración de estas enfermedades, de las que actualmente se conocen hasta la IX. La multiplicidad de defectos que se han descrito, demuestra que el glucógeno no es esencial para la vida.Por otra parte, está claro que las enfermedades debidas a alteraciones enzimáticas diferentes pueden cursar con manifestaciones clínicas similares. Los órganos más afectados por las alteraciones de las enzimas y el metabolismo del glucógeno son el hígado y el músculo esquelético, dado que es en ellos donde se almacena en una mayor proporción. Si la deficiencia afecta a una enzima hepática (glucogenosis tipos I, III, VI Y VIII) la sintomatología está relacionada con la aparición de hipoglucemia, debido a la incapacidad del hígado para liberar glucosa a partir de glucógeno. Al mismo tiempo aparece hepatomegalia y los hepatocitos adquieren una apariencia arbórea. También es característico que los pacientes no respondan a la administración de glucagón, como hormona hiperglucemiante. Los signos y síntomas clínicos aparecen normalmente en estos pacientes entre el mes y el año de vida y los más característicos son: hipoglucemia, hepatomegalia, cara de muñeca, acidosis láctica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pruebas hepáticas anormales y osteoporosis. Cuando la deficiencia enzimática afecta al músculo (tipos V Y VII), los síntomas clínicos están relacionados con la incapacidad de suministrar combustible metabólico rápido para la contracción muscular. Los síntomas son débiles y sólo son aparentes en el joven al realizar ejercicios violentos. En otras formas de glucogenosis (tipos II Y IV), los problemas están relacionados con el acúmulo de glucógeno en un compartimiento subcelular anormal (tipo II) o con una estructura anormal (tipo IV).Glucogenosis tipo I: Deficiencia de glucosa 6-fosfatasa (Enfermedad de von Gierke; glucogenosis hepatorrenal):Se da el nombre del investigador mencionado a esta variedad, aunque no es seguro que el caso estudiado por Von Gierke (1929) haya correspondido a este tipo. Los primeros en demostrar una deficiencia de glucosa6-fosfatasa en estos enfermos fueron Cori y Cori en 1952. Todavía no se conoce la frecuencia exacta pero quizá el tipo I represente casi 25% de todos los casos de glucogenosis. La deficiencia se hereda con carácter autosómico recesivo simple; o sea, los padres de los enfermos son heterocigotos y pueden resultar afectados otros hermanos.Manifestaciones clínicas:Suele existir una gran hepatomegalia, especialmente en los niños, a veces desde el nacimiento. En general, también hay hipertrofia de los riñones, aunque como regla, queda enmascarada por hepatomegalia. Pueden presentarse signos de hipoglucemia grave en las primeras horas o días de la vida, o en época más tardía; a veces no ocurren nunca. Otra manifestación inicial relativamente frecuente es una grave acidosis en las primeras horas o días. Al parecer, algunas familias que presentan este trastorno tienden a manifestar síntomas de hipoglucemia y otras no. Pero en general, los niños y lactantes con glucogenosis de tipo I muestran una notable "resistencia" o "falta de sensibilidad" a la hipoglucemia., incluso se llegó a decir que "se acostumbraban a cifras bajas de glucosa en sangre". Quizá la explicación de esta observación sea que los cerebros de estos enfermos utilizan algún substrato distinto de la glucosa. El crecimiento del pelo es lento, pero se conservan las proporciones entre las distintas partes del cuerpo y el niño va alcanzando con cierto retraso etapas normales del desarrrollo. El trastorno del crecimiento se puede deber a la utilización de ácidos aminados para la formación de glucosa, pues la hipoglucemia constituye un estímulo casi constante para la gluconeogénesis. La hipoglucemia explica la frecuencia de sudoración excesiva (hipersuprarrenalismo), y puede dar lugar a un hipercorticosuprarrenalismo ligero. Es probable que explique además la tendencia habitual a la obesidad, más notable en mejillas "cara de muñeca", mamas, nalgas y superficies posteriores de brazos y muslos. Los xantomas papulares amarillos anaranjados que pueden aparecer sobre los miembros son manifestaciones secundarias de hiperlipemia. Se ha querido explicar por trombopatía (Hers, 1964) una tendencia relativamente frecuente a formación de hematomas, epistaxis, etc. No es raro un cierto grado de anemia, que no se ha explicado satisfactoriamente; también pueden presentarse bruscas crisis de acidosis graves y a veces mortales.Datos de laboratorio:Después de un periodo de ayuno (de cuatro a seis horas), estos pacientes suelen mostrar hipoglucemia pronunciada, con cifras sanguíneas de glucosa verdadera entre 50 y 0 mg/100ml. Sintetizan y desdoblan normalmente el glucógeno, pero al no poder producir glucosa libre a partir de glucosa-6-fosfato, 93% de su glucógeno hepático resulta inaprovechable para el mantenimiento de la glucemia. Por la misma razón, la respuesta al glucagon (0.02 a 0.1mg/kg de peso corporal) por vía intravenosa o intramuscular, y a la adrenalina (30 microgramos ó 0.03ml de una dilución al 1 por 1000 por kg) por vía subcutánea, falta por completo, o es menor que la normal (aumento de 50% de la glucemia en ayunas en un plazo de 20 a 30 minutos). Sin embargo, como la enzima de desramificación puede liberar de 7 a 8% del glucógeno almacenado como glucosa libre, los pacientes con enfermedad de Von Gierke que se alimentan bien y no llegan a sufrir periodos de ayuno pueden presentar una respuesta ligera o moderada en los estudios con glucagon o adrenalina. Ambas pruebas producen un aumento considerable de lactato en sangre, pues la glucosa 6-fosfato debido a la glucogenólisis pasa a la vía glucolítica. Esta producción de lactato puede desencadenar la acidosis, descendiendo el pH plasmático y el contenido de bióxido de carbono hasta el punto de que se deba administrar bicarbonato de sodio (2meq/kg). También aumenta el piruvato sanguíneo, pero en menor proporción. Es frecuente la hiperuricemia, y se ha visto que podía producir en estos enfermos un cuadro de gota, atribuible a la menor depuración renal de ácido úrico a consecuencia de la cifra elevada de lactato en sangre. La ingestión frecuente de alimentos tiende a mantener dentro de los límites normales los niveles sanguíneos de lactato, piruvato y ácido úrico, pues en estas condiciones la enzima de desramificación permite conservar cifras de glucemia casi normales. Es habitual la hiperlipidemia. Los lípidos totales suelen encontrarse entre 0.8 y 2g/100ml, y pueden ser mucho más altos. Se elevan por los ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol del plasma.La aparición brusca de acidosis peligrosa en estos pacientes, se debe al aumento de la glucogenolisis, con utilización en el ciclo de Embden-Meyerhoff de la glucosa 6-fosfato resultante, que tiende a ocurrir en caso de inanición. Puede haber acetonemia y acetonuria en estas crisis acidóticas, o no.Al realizar un hemograma se encuentran las plaquetas aumentadasPruebas especiales:Todas las observaciones antes mencionadas, son inespecíficas. Por ejemplo, la falta de respuesta normal al glucágon o la adrenalina podría deberse al agotamiento del glucógeno hepático, o a una deficiencia de fosforilasa o de enzimas de desramificación.· Prueba de tolerancia a la galactosa. La galactosa se transforma rápidamente en glucosa 1-fosfato; éste, en un sujeto en ayunas, da lugar a glucosa sanguínea libre, en presencia de una fosfoglucomutasa y una glucosa- 6- (fosfatasa) normales. Se realiza la prueba después de cuatro a seis horas de ayuno, por inyección intravenosa de 1.0 g de galactosa por kg. De peso, bajo la forma de solución al 25%, en dos o tres minutos. Se toman muestras de sangre antes de la inyección y a los 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos de ésta. En los sujetos normales, la glucosa en sangre empieza a aumentar a los 10 minutos de la inyección, y casi no cambia el lactato sanguíneo. En la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, la glucosa sanguínea no aumenta después de la inyección de galactosa, pero el lactato en sangre se eleva mucho en 20 a 30 minutos.· Prueba de la fructosa de Hers y Malbrain: Se basa en el mismo principio que la prueba de Schwartz. Sin embargo, en teoría, la prueba de la fructosa debería constituir un mejor índice, pues este se transforma en glucosa 6-fosfato, sin que intervenga la fosfoglucomutasa. Pero en la práctica no se conocen casos relacionados con esta particularidad, pues una deficiencia de fosfoglucomutasa, que desempeña, en la síntesis y el desdoblamiento de glucógeno, funciones de "placa giratoria", con toda probabilidad resultaría incompatible con la vida. La técnica de la prueba de la fructosa es igual que la mencionada para la galactosa, pero la dosis es de 0.5 g de fructosa por Kg de peso corporal. Sin embargo, la prueba de la fructosa podría entrañar un mayor peligro de acidosis, tal vez por la utilización brusca de una gran cantidad de glucosa 6- fosfato por la vía de la glucólisis.Otras características:En la enfermedad de von Gierke , puede observarse una respuesta hiperglucémica exagerada, con normalización tardía, en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Muchas veces resulta bajo el fosfato inorgánico del suero, lo que junto, con la acidosis, podría explicar en parte la observación frecuente de una leve falta de osificación del esqueleto. Una gran infiltración de glucógeno en las células epiteliales del túbulo renal (síndrome de tipo Arman-Ebstein) podría producir cierto grado de aminoaciduria inespecífica.Diagnóstico específico:Sólo se puede establecer por estudios enzimáticos sobre cualquiera de los tres tejidos en los cuales existe normalmente glucosa-6-fosfatasa: hígado, riñón y mucosa del intestino delgado. Con mucho, resulta preferible el hígado. Basta una punción biopsia bien hecha en la medición de la glucosa-6-fosfatasa, pero para un análisis completo se requiere casi 1.0g de tejido. En condiciones ideales, debería estudiarse también una biopsia de músculo en todas las glucogenosis. Se quita el exceso de sangre de las muestras tocándolas con un disco de papel filtro. Nunca debe ponerse en solución alguna una muestra de tejido destinada al estudio de glucógeno o enzimas relacionadas; tampoco se debe lavar, ni siquiera en solución salina.Las muestras de biopsia se colocan sin tardanza en un recipiente de vidrio seco, limpio, hermético, y se congelan de inmediato con hielo seco o nitrógeno líquido. En las muestras congeladas, es posible estudiar las enzimas varias semanas o meses más tarde si existe el necesario, se pueden fijar las muestras para estudios de histoquímica y de microscopía electrónica; además, se pueden realizar cortes sobre tejido fresco, para el estudio de la glucosa. El hígado contiene de 5 a 10% de su peso húmedo de glucógeno, y esta sustancia no alcanza niveles tan altos como en la dextrinosis límite. El constante estímulo para la gluconeogénesis, incluyendo el desdoblamiento del glucógeno a lactato, quizá explique la composición de glucógeno en hígado, a pesar de la hipoglucemia y del mayor estímulo para la glucogenolisis en estas condiciones. Además la glucosa-6- fosfato estimula la sintetasa de glucógeno, aunque no se sabe con exactitud si existe un exceso de glucosa- 6- fosfato en los hígados de los pacientes con enfermedad de von Gierke. En general, aumenta el contenido de grasa del hígado, y puede alcanzar hasta 8% del peso húmedo: esto se atribuye a mayor lipogénesis. Las biopsias muestras a veces células llenas de grasas, pero la mayor parte de los hepatocitos presentan una vacuolación "fenestrada" de glucógeno. La composición y estructura del glucógeno existente son normales.Glucogenosis de tipo II: Falta de maltasa ácida (Deficiencia de alfa-1,4-glucosidasa ácida; enfermedad de Pompe; enfermedad de almacenamiento de glucógeno lisosómico; glucogenosis generalizada):La glucogenosis tipo II se debe a la deficiencia de la alfa-glucosidasa ácida, lo que origina el acúmulo de glucógeno en vacuolas derivadas de los lisosomas en casi todos los tejidos. Este fue el primero de los errores metabólicos congénitos lisosómicos descritos. La existencia de cardiomegalia, que se ha considerado como una de sus características, no está presente siempre. Aunque prácticamente todas las células se afectan, las alteraciones funcionales son más patentes en el corazón, el músculo esquelético y el sistema nervioso. Aparecen varias formas: infantil, juvenil y adulta.Manifestaciones clínicas:Los niños que sufren enfermedad de Pompe suelen ser normales al nacer; pero casi siempre muestran signos patológicos entre el primero y el quinto mes de la vida, y con pocas excepciones, el desenlace fatal sobreviene en el primer año. La acumulación progresiva de glucógeno en los músculos produce debilidad cada vez mayor, hasta sospechar amiotonía congénita. Por las mismas razones puede presentarse macroglosia, que junto con las alteraciones del sistema nerviosos central, contribuye a dar la impresión de deficiencia mental. El llenado físico por glucógeno de las células musculares explica la debilidad, que puede aumentar a consecuencia de anomalías neuronales. La debilidad de los músculos respiratorios explican la diseña y la cianosis, y finalmente la bronconeumonía, que con frecuencia es causa de muerte. Aunque suele observarse cierto grado de cardiomegalia (la víscera puede tener un tamaño de dos a cinco veces superior al normal) se conocen casos en los cuales el corazón no había crecido. Cuando existe cardiomegalia, no se acompaña de soplos ni otros signos, aunque conduce generalmente a una muerte temprana por una combinación de bronconeumonía e insuficiencia cardiorrespiratoria. El hígado crece ligera o moderadamente, y a veces escapa al examen clínico.Características bioquímicas:Las mediciones químicas en sangre, como glucosa, tolerancia a la glucosa, lactato, piruvato, lípidos, pH, acetona, respuesta al glucágon y adrenalina, y pruebas con galactosa y fructosa intravenosas, son normales. La tinción con ácido peryódico-Schiffde frotis de sangre periférica fijados con alcohol permite observar grandes cantidades de glucógeno en los leucocitos. En un caso se demostró que no existía alfa-glucosidasa en los leucocitos.Entre otros análisis encontramos:· Hemograma.- Cifras normales, pero leucocitos cargados de glucógeno.· Química hemática.- No hay alteración de glucemia basal ni tras sobrecarga. CPK disminuida.· Orina.- Cetonuria negativa.· Biopsia muscular.- Hallazgo típico, especialmente en la histoquímica, déficit de maltasa ácidaAnatomía patológica:En 1963, estudiando tejidos que procedían de cinco pacientes, Hers demostró que faltaba la alfa-glucosidasa ácida en hígado, corazón y músculo estriado, en ese mismo año, Lejeune y colaboradores demostraron que esta enzima, que hidroliza la maltosa, los oligosacáridos de cadena recta y las cadenas externas del glucógeno hasta producir glucosa, y cuyo pH óptimo es de 4, se encontraba en los lisosomas. Luego, el grupo de Louvain demostró que en la enfermedad de Pompe, el almacenamiento excesivo de glucógeno corresponde, en todas las células, a vesículas citoplásmicas limitadas por membranas únicas, de forma irregular y tamaño variable (hasta 8 micras), que interpretaron como lisosomas deformados. Este interesantísimo descubrimiento no explica por completo la naturaleza de la enfermedad de Pompe. Quizá los lisosomas "engullen" normalmente glucógeno, junto con organelos citoplásmicos gastados o sobrantes, y en la enfermedad de Pompe se acumule gradualmente glucógeno en ellos. Sin embargo, esto requiere además que los lisosomas normales contengan alfa-1,6-.glucosidasa, pues la maltasa ácida por sí sola no bastaría para desdoblar completamente el glucógeno. Además, no se explica tampoco el aumento de 500% de la actividad de fosfatasa ácida en el hígado y el músculo de estos enfermos. El contenido tisular de glucógeno suele ser mayor en la enfermedad de Pompe que en cualquiera otra glucogenosis. Hers (1955) encontró valores medios (respecto a peso húmedo) de contenido de glucógeno en estos enfermos de músculo estriado 11%, músculo cardiaco 6.5%, hígado 9%. En el hígado, resultan afectados tanto los hepatocitos como las células de Kupffer, y en las preparaciones habituales las vacuolas de glucógeno tienen un aspecto más neto, regular, redondo, de tipo gota de grasa, que en cualquiera otra variedad de enfermedad por almacenamiento de glucógeno. Los cortes de músculo casi no permiten identificar el tejido, y sólo muestran miofibrillas muy separadas, en una red longitudinal de vacuolas. Con cierta frecuencia existe también una substancia basófila, que parece ser un mucopolisacárido ácido. Las neuronas pueden encontrarse muy hinchadas, y en las preparaciones habituales no es posible distinguirlas de las que se observan en el caso de enfermedades de Niemann-Pick o Tay-Sachs. En la enfermedad de Pompe, no hay acumulación de glucógeno en los núcleos.Glucogenosis tipo III: Deficiencia de amilo 1,6-glucosidasa (Enfermedad de Forbes; deficiencia de la desramificación : dextrinosis límite):Este tipo de glucogenosis aparece como consecuencia de la deficiencia de la enzima desramificante y se le conoce también como dextrinosis límite o enfermedad de Forbes. Se caracteriza por la existencia de un glucógeno de estructura anormal que se acumula en exceso en el hígado y en los músculos. Durante los primeros años es difícil distinguirla de una glucogenosis tipo I pero con la edad la hepatomegalia llega incluso a desaparecer. Los síntomas musculares aparecen en la edad adulta y no en todos los pacientes. En 1953 Forbes estudió una niña de 12 años y medio con una enfermedad de almacenamiento de glucógeno en la cual el glucógeno era anormal, en el sentido de mostrar ramas externas muy cortas. Pensó en una deficiencia de enzima de desramificación.Manifestaciones clínicas:Clínicamente, esta enfermedad recuerda los casos leves de deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (tipo I). Se observan hipoglucemia, acidosis, hiperlipemia y retraso del crecimiento, pero ligeros. En los pacientes de tipo Forbes, la glucemia en ayunas se encuentra entre 34 y 56mg/100ml, y el colesterol sérico es vecino de 280 mg/100ml. Las biopsias de hígado efectuadas cuando la enferma tenía 12 años de edad, mostraron aumento de grasas y cierta proliferación del tejido fibrorreticular. La hepatomegalia es generalmente muy notable, pero tiende a disminuir en la adolescencia. Al pasar el tiempo, también, la dextrinosis límite parece hacerse menos grave, y probablemente es compatible con una vida de duración normal.Datos de laboratorio:Se observa una leve hipoglucemia en ayunas, y el lactato sanguíneo no es tan alto como en los pacientes de tipo I. La respuesta al glucágon o la adrenalina después de un ayuno breve (de cuatro a seis horas) puede ser un poco menor que la normal solamente, pero después de un ayuno de toda la noche (de 12 a 14 horas), las respuesta es muy pequeña o casi nula. En las pruebas con galactosa o fructosa intravenosa, la respuesta es normal.Anatomía patológica:Se depositan grandes cantidades de glucógeno en el hígado (a veces más de 10% del peso húmedo del órgano) y un poco menos en músculos (generalmente entre 3 y 4%, y nunca más de 8%). Si se recoge glucógeno y se analiza, inmediatamente después de la fase de absorción, los resultados son normales; pero el glucógeno recogido después de 12 horas de ayuno muestra cadenas externas muy cortas, con un aumento de 40 a 50% del número de puntos de ramificación en relación con la estructura normal ( de 7 a 8%). O sea, en estado de ayuno, estos pacientes muestran reducción del glucógeno al estado de dextrina límite, después de lo cual no se puede desdoblar ya, por falta de enzimas de desramificación. El diagnóstico definitivo requiere estudios enzimáticos de hígado y músculo. William y col. (1963) han descrito una deficiencia de enzima de desramificación en los leucocitos de estos enfermos.Glucogenosis tipo IV: Deficiencia de glucosidasa de amilo-1,4-1,6 (Enfermedad de Andersen, amilopectinosis, enfermedad por falta de ramificación):Esta variedad es muy rara, y sólo se han descrito dos casos hasta la fecha. El enfermo de Andersen (1956) era un niño de sexo masculino de 11 meses, que mostraba hepatomegalia y ascitis, y murió a los 17 meses. En las células del hígado y del sistema reticuloendotelial, se encontraba un glucógeno anormal, muy poco soluble en agua, que daba reacciones de tipo amilopectina con el yodo. Analizando este glucógeno, G. T.Cori encontró para las cadenas internas y externas una longitud media de 21 unidades de glucosilo (longitud normal de 11 a 13). A partir de esta observación, Cori pensó en una deficiencia de enzima de ramificación (no disponía de tejido para estudios enzimáticos). En forma sorprendente, el hígado sólo contenía 2.8% de glucógeno, y no había exceso de esta sustancia en el músculo. No se sabe por qué una cantidad relativamente tan pequeña de glucógeno anormal puede producir cirrosis hepática, pero se piensa en una acción irritante debida a la falta de solubilidad. La presencia de glucógeno anormal en células reticuloendoteliales sugiere fagocitosis a partir del plasma, pero se requeriría además deficiencia de alfa-amilasa del plasma. Aunque se desconoce la base genética de esta enfermedad, un hermano del enfermo estudiado por Andersen había muerto antes con un cuadro semejante.Datos de laboratorio:*Hemograma.- Leucocitosis ocasional. Carencia de amilo-1,4-1,6-transglucosidasa en los leucocitos. Anemia discreta.*Química hemática.-Curva de glucemia plana tras adrenalina o glucagón.*Pruebas funcionales hepáticas.- A menudo alteradas*Biopsia hepática.- Típica, glucógeno anormal amilopectoideo. Déficit de la enzima circulante.Glucogenosis tipo V: Deficiencia de miofosforilasa (Enfermedad de McArdle):La primera observación sobre esta enfermedad fue realizada por McArdle en un joven que tras realizar ejercicio suave mostraba fuertes dolores, debilidad y rigidez muscular. Por el contrario, el lactado sanguíneo en lugar de elevarse, como es lo normal, descendía y su elevación en respuesta a la adrenalina era inferior a la normal. Estos hechos llevaron a sospechar que el paciente no podía convertir el glucógeno en lactato, demostrándose posteriormente que existía una deficiencia de fosforilasa muscular. Por el contrario, el hígado es normal y no aparece hipoglicemia. Las características clínicas principales de la glucogenosis de tipo V son intolerancia al ejercicio, mioglobinuria, fallo renal, debilidad muscular, elevación de la creatina quinasa y electromiograma anormal en reposo. Es frecuente la aparición de calambres y contracturas en la segunda o tercera década de la vida.Datos de laboratorio:Química hemática.- No aumenta la lactocidemia, ni la piruvicemia por esfuerzo, creatinfosfoquinasa y aldolasa elevadas.Orina.- Mioglobinuria de esfuerzo.Biopsia muscular.- Deficiencia de fosforilasa a y b, total o parcial.Glucogenosis tipo VI: Deficiencia de fosforilasa del hígado (Enfermedad de Hers):Esta enfermedad fue descrita en 1959 por Hers, que había estudiado un año antes tres pacientes con enfermedad hepatomegálica de almacenamiento de glucógeno, viendo que en estos hígados sólo existía 25% de la actividad normal de fosforilasa. Desde entonces, Hers ha estudiado otros muchos casos similares, y concluye que se trata probablemente de enfermedades de almacenamiento de glucógeno; representaría hasta 30 a 35% de todos los casos. Es importante señalar que en ninguno de los pacientes estudiados faltaba por completo la fosforilasa hepática; el nivel más bajo era del orden de 10 a 15% de la cifra normalFosforilasa de leucocitos:Se ha encontrado que en los pacientes de tipo VI, es muy baja la actividad de fosforilasa en leucocitos de sangre periférica. También se ha demostrado que las madres de los niños enfermos presentan también una menor actividad de fosforilasa de leucocitos, pero sin manifestaciones patológicas.Manifestaciones clínicas:Clínicamente, la glucogenosis de tipo VI es una enfermedad leve, con pronóstico excelente. La hipoglucemia en ayunas generalmente no pasa de 50 mg/100ml. Asimismo, no son muy pronunciadas la cetoacidosis, lacticacidemia, hiperlipemia y efectos sobre el crecimiento. La hepatomegalia es algo más notable, cuando menos en los primeros años. La respuesta al glucágon o la adrenalina es variable (desde una importante deficiencia hasta cifras casi normales). La administración por vía intravenosa de galactosa o fructosa va seguida de una respuesta hiperglucémica normal. La estructura del glucógeno que se almacena es normal también. El diagnóstico definitivo sólo se puede establecer por estudios directos de hígado y músculo.Datos de laboratorio:Sangre.- Hiperlipemia con hipercolesterolemia. Cetosis.Biopsia hepática.- Sobrecarga de glucógeno. Fosforilasa disminuida casi completamente.Glucogenosis tipo VII (Enfermedad de Tauri):Esta glucogenosis aparece como consecuencia de la deficiencia de fosfofructoquinasa-1 y es la más rara de todas. La enzima del hígado es normal pero la de los eritrocitos muestra un 50% de la actividad normal. La sintomatología es similar aunque más grave que la de la enfermedad de McArdle, apareciendo también anemia hemolítica.Glucogenosis tipo IX:Esta es la única enfermedad en la que existe deficiencia, en lugar de incremento de glucógeno. A pesar de que la actividad sintasa es muy baja en estos individuos, la deficiencia podría no residir en la propia sintasa.Datos de laboratorio:Bioquímica hemática.- Elevación de la glucemia por glucagonBiopsia de hígado.- Deficiencia de fosforilasa-quinasa.

CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES

La cadena de transporte de electrones es una serie de transportadores de electrones que se encuentran en la membrana plasmática de bacterias, en la membrana interna mitocondrial o en las membraLa principal hormona que controla el metabolismo de los hidratos de carbono es la insulinaLas enfermedades relacionadas con el metabolismo del glucógeno se denominan glucogenosis. Se han descrito deficiencias congénitas de la mayoría de las enzimas o transportadores del metabolismo de glucógeno. En el caso de la fosforilasa, se han descrito deficiencias que afectan a la enzima hepática o muscular ya que se trata de proteínas diferentes. Además, cuando son varios los polipéptidos que forman una enzima , cada subunidad puede estar afectada específicamente. Ello explica la existencia de formas ligadas al cromosoma X y una forma autosómica de deficiencia de fosforilasa b quinasa. En 1954, Cori inició la numeración de estas enfermedades, de las que actualmente se conocen hasta la IX. La multiplicidad de defectos que se han descrito, demuestra que el glucógeno no es esencial para la vida.Por otra parte, está claro que las enfermedades debidas a alteraciones enzimáticas diferentes pueden cursar con manifestaciones clínicas similares. Los órganos más afectados por las alteraciones de las enzimas y el metabolismo del glucógeno son el hígado y el músculo esquelético, dado que es en ellos donde se almacena en una mayor proporción. Si la deficiencia afecta a una enzima hepática (glucogenosis tipos I, III, VI Y VIII) la sintomatología está relacionada con la aparición de hipoglucemia, debido a la incapacidad del hígado para liberar glucosa a partir de glucógeno. Al mismo tiempo aparece hepatomegalia y los hepatocitos adquieren una apariencia arbórea. También es característico que los pacientes no respondan a la administración de glucagón, como hormona hiperglucemiante. Los signos y síntomas clínicos aparecen normalmente en estos pacientes entre el mes y el año de vida y los más característicos son: hipoglucemia, hepatomegalia, cara de muñeca, acidosis láctica, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pruebas hepáticas anormales y osteoporosis. Cuando la deficiencia enzimática afecta al músculo (tipos V Y VII), los síntomas clínicos están relacionados con la incapacidad de suministrar combustible metabólico rápido para la contracción muscular. Los síntomas son débiles y sólo son aparentes en el joven al realizar ejercicios violentos. En otras formas de glucogenosis (tipos II Y IV), los problemas están relacionados con el acúmulo de glucógeno en un compartimiento subcelular anormal (tipo II) o con una estructura anormal (tipo IV).Glucogenosis tipo I: Deficiencia de glucosa 6-fosfatasa (Enfermedad de von Gierke; glucogenosis hepatorrenal):Se da el nombre del investigador mencionado a esta variedad, aunque no es seguro que el caso estudiado por Von Gierke (1929) haya correspondido a este tipo. Los primeros en demostrar una deficiencia de glucosa6-fosfatasa en estos enfermos fueron Cori y Cori en 1952. Todavía no se conoce la frecuencia exacta pero quizá el tipo I represente casi 25% de todos los casos de glucogenosis. La deficiencia se hereda con carácter autosómico recesivo simple; o sea, los padres de los enfermos son heterocigotos y pueden resultar afectados otros hermanos.Manifestaciones clínicas:Suele existir una gran hepatomegalia, especialmente en los niños, a veces desde el nacimiento. En general, también hay hipertrofia de los riñones, aunque como regla, queda enmascarada por hepatomegalia. Pueden presentarse signos de hipoglucemia grave en las primeras horas o días de la vida, o en época más tardía; a veces no ocurren nunca. Otra manifestación inicial relativamente frecuente es una grave acidosis en las primeras horas o días. Al parecer, algunas familias que presentan este trastorno tienden a manifestar síntomas de hipoglucemia y otras no. Pero en general, los niños y lactantes con glucogenosis de tipo I muestran una notable "resistencia" o "falta de sensibilidad" a la hipoglucemia., incluso se llegó a decir que "se acostumbraban a cifras bajas de glucosa en sangre". Quizá la explicación de esta observación sea que los cerebros de estos enfermos utilizan algún substrato distinto de la glucosa. El crecimiento del pelo es lento, pero se conservan las proporciones entre las distintas partes del cuerpo y el niño va alcanzando con cierto retraso etapas normales del desarrrollo. El trastorno del crecimiento se puede deber a la utilización de ácidos aminados para la formación de glucosa, pues la hipoglucemia constituye un estímulo casi constante para la gluconeogénesis. La hipoglucemia explica la frecuencia de sudoración excesiva (hipersuprarrenalismo), y puede dar lugar a un hipercorticosuprarrenalismo ligero. Es probable que explique además la tendencia habitual a la obesidad, más notable en mejillas "cara de muñeca", mamas, nalgas y superficies posteriores de brazos y muslos. Los xantomas papulares amarillos anaranjados que pueden aparecer sobre los miembros son manifestaciones secundarias de hiperlipemia. Se ha querido explicar por trombopatía (Hers, 1964) una tendencia relativamente frecuente a formación de hematomas, epistaxis, etc. No es raro un cierto grado de anemia, que no se ha explicado satisfactoriamente; también pueden presentarse bruscas crisis de acidosis graves y a veces mortales.Datos de laboratorio:Después de un periodo de ayuno (de cuatro a seis horas), estos pacientes suelen mostrar hipoglucemia pronunciada, con cifras sanguíneas de glucosa verdadera entre 50 y 0 mg/100ml. Sintetizan y desdoblan normalmente el glucógeno, pero al no poder producir glucosa libre a partir de glucosa-6-fosfato, 93% de su glucógeno hepático resulta inaprovechable para el mantenimiento de la glucemia. Por la misma razón, la respuesta al glucagon (0.02 a 0.1mg/kg de peso corporal) por vía intravenosa o intramuscular, y a la adrenalina (30 microgramos ó 0.03ml de una dilución al 1 por 1000 por kg) por vía subcutánea, falta por completo, o es menor que la normal (aumento de 50% de la glucemia en ayunas en un plazo de 20 a 30 minutos). Sin embargo, como la enzima de desramificación puede liberar de 7 a 8% del glucógeno almacenado como glucosa libre, los pacientes con enfermedad de Von Gierke que se alimentan bien y no llegan a sufrir periodos de ayuno pueden presentar una respuesta ligera o moderada en los estudios con glucagon o adrenalina. Ambas pruebas producen un aumento considerable de lactato en sangre, pues la glucosa 6-fosfato debido a la glucogenólisis pasa a la vía glucolítica. Esta producción de lactato puede desencadenar la acidosis, descendiendo el pH plasmático y el contenido de bióxido de carbono hasta el punto de que se deba administrar bicarbonato de sodio (2meq/kg). También aumenta el piruvato sanguíneo, pero en menor proporción. Es frecuente la hiperuricemia, y se ha visto que podía producir en estos enfermos un cuadro de gota, atribuible a la menor depuración renal de ácido úrico a consecuencia de la cifra elevada de lactato en sangre. La ingestión frecuente de alimentos tiende a mantener dentro de los límites normales los niveles sanguíneos de lactato, piruvato y ácido úrico, pues en estas condiciones la enzima de desramificación permite conservar cifras de glucemia casi normales. Es habitual la hiperlipidemia. Los lípidos totales suelen encontrarse entre 0.8 y 2g/100ml, y pueden ser mucho más altos. Se elevan por los ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol del plasma.La aparición brusca de acidosis peligrosa en estos pacientes, se debe al aumento de la glucogenolisis, con utilización en el ciclo de Embden-Meyerhoff de la glucosa 6-fosfato resultante, que tiende a ocurrir en caso de inanición. Puede haber acetonemia y acetonuria en estas crisis acidóticas, o no.Al realizar un hemograma se encuentran las plaquetas aumentadasPruebas especiales:Todas las observaciones antes mencionadas, son inespecíficas. Por ejemplo, la falta de respuesta normal al glucágon o la adrenalina podría deberse al agotamiento del glucógeno hepático, o a una deficiencia de fosforilasa o de enzimas de desramificación.· Prueba de tolerancia a la galactosa. La galactosa se transforma rápidamente en glucosa 1-fosfato; éste, en un sujeto en ayunas, da lugar a glucosa sanguínea libre, en presencia de una fosfoglucomutasa y una glucosa- 6- (fosfatasa) normales. Se realiza la prueba después de cuatro a seis horas de ayuno, por inyección intravenosa de 1.0 g de galactosa por kg. De peso, bajo la forma de solución al 25%, en dos o tres minutos. Se toman muestras de sangre antes de la inyección y a los 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos de ésta. En los sujetos normales, la glucosa en sangre empieza a aumentar a los 10 minutos de la inyección, y casi no cambia el lactato sanguíneo. En la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, la glucosa sanguínea no aumenta después de la inyección de galactosa, pero el lactato en sangre se eleva mucho en 20 a 30 minutos.· Prueba de la fructosa de Hers y Malbrain: Se basa en el mismo principio que la prueba de Schwartz. Sin embargo, en teoría, la prueba de la fructosa debería constituir un mejor índice, pues este se transforma en glucosa 6-fosfato, sin que intervenga la fosfoglucomutasa. Pero en la práctica no se conocen casos relacionados con esta particularidad, pues una deficiencia de fosfoglucomutasa, que desempeña, en la síntesis y el desdoblamiento de glucógeno, funciones de "placa giratoria", con toda probabilidad resultaría incompatible con la vida. La técnica de la prueba de la fructosa es igual que la mencionada para la galactosa, pero la dosis es de 0.5 g de fructosa por Kg de peso corporal. Sin embargo, la prueba de la fructosa podría entrañar un mayor peligro de acidosis, tal vez por la utilización brusca de una gran cantidad de glucosa 6- fosfato por la vía de la glucólisis.Otras características:En la enfermedad de von Gierke , puede observarse una respuesta hiperglucémica exagerada, con normalización tardía, en las pruebas de tolerancia a la glucosa. Muchas veces resulta bajo el fosfato inorgánico del suero, lo que junto, con la acidosis, podría explicar en parte la observación frecuente de una leve falta de osificación del esqueleto. Una gran infiltración de glucógeno en las células epiteliales del túbulo renal (síndrome de tipo Arman-Ebstein) podría producir cierto grado de aminoaciduria inespecífica.Diagnóstico específico:Sólo se puede establecer por estudios enzimáticos sobre cualquiera de los tres tejidos en los cuales existe normalmente glucosa-6-fosfatasa: hígado, riñón y mucosa del intestino delgado. Con mucho, resulta preferible el hígado. Basta una punción biopsia bien hecha en la medición de la glucosa-6-fosfatasa, pero para un análisis completo se requiere casi 1.0g de tejido. En condiciones ideales, debería estudiarse también una biopsia de músculo en todas las glucogenosis. Se quita el exceso de sangre de las muestras tocándolas con un disco de papel filtro. Nunca debe ponerse en solución alguna una muestra de tejido destinada al estudio de glucógeno o enzimas relacionadas; tampoco se debe lavar, ni siquiera en solución salina.Las muestras de biopsia se colocan sin tardanza en un recipiente de vidrio seco, limpio, hermético, y se congelan de inmediato con hielo seco o nitrógeno líquido. En las muestras congeladas, es posible estudiar las enzimas varias semanas o meses más tarde si existe el necesario, se pueden fijar las muestras para estudios de histoquímica y de microscopía electrónica; además, se pueden realizar cortes sobre tejido fresco, para el estudio de la glucosa. El hígado contiene de 5 a 10% de su peso húmedo de glucógeno, y esta sustancia no alcanza niveles tan altos como en la dextrinosis límite. El constante estímulo para la gluconeogénesis, incluyendo el desdoblamiento del glucógeno a lactato, quizá explique la composición de glucógeno en hígado, a pesar de la hipoglucemia y del mayor estímulo para la glucogenolisis en estas condiciones. Además la glucosa-6- fosfato estimula la sintetasa de glucógeno, aunque no se sabe con exactitud si existe un exceso de glucosa- 6- fosfato en los hígados de los pacientes con enfermedad de von Gierke. En general, aumenta el contenido de grasa del hígado, y puede alcanzar hasta 8% del peso húmedo: esto se atribuye a mayor lipogénesis. Las biopsias muestras a veces células llenas de grasas, pero la mayor parte de los hepatocitos presentan una vacuolación "fenestrada" de glucógeno. La composición y estructura del glucógeno existente son normales.Glucogenosis de tipo II: Falta de maltasa ácida (Deficiencia de alfa-1,4-glucosidasa ácida; enfermedad de Pompe; enfermedad de almacenamiento de glucógeno lisosómico; glucogenosis generalizada):La glucogenosis tipo II se debe a la deficiencia de la alfa-glucosidasa ácida, lo que origina el acúmulo de glucógeno en vacuolas derivadas de los lisosomas en casi todos los tejidos. Este fue el primero de los errores metabólicos congénitos lisosómicos descritos. La existencia de cardiomegalia, que se ha considerado como una de sus características, no está presente siempre. Aunque prácticamente todas las células se afectan, las alteraciones funcionales son más patentes en el corazón, el músculo esquelético y el sistema nervioso. Aparecen varias formas: infantil, juvenil y adulta.Manifestaciones clínicas:Los niños que sufren enfermedad de Pompe suelen ser normales al nacer; pero casi siempre muestran signos patológicos entre el primero y el quinto mes de la vida, y con pocas excepciones, el desenlace fatal sobreviene en el primer año. La acumulación progresiva de glucógeno en los músculos produce debilidad cada vez mayor, hasta sospechar amiotonía congénita. Por las mismas razones puede presentarse macroglosia, que junto con las alteraciones del sistema nerviosos central, contribuye a dar la impresión de deficiencia mental. El llenado físico por glucógeno de las células musculares explica la debilidad, que puede aumentar a consecuencia de anomalías neuronales. La debilidad de los músculos respiratorios explican la diseña y la cianosis, y finalmente la bronconeumonía, que con frecuencia es causa de muerte. Aunque suele observarse cierto grado de cardiomegalia (la víscera puede tener un tamaño de dos a cinco veces superior al normal) se conocen casos en los cuales el corazón no había crecido. Cuando existe cardiomegalia, no se acompaña de soplos ni otros signos, aunque conduce generalmente a una muerte temprana por una combinación de bronconeumonía e insuficiencia cardiorrespiratoria. El hígado crece ligera o moderadamente, y a veces escapa al examen clínico.Características bioquímicas:Las mediciones químicas en sangre, como glucosa, tolerancia a la glucosa, lactato, piruvato, lípidos, pH, acetona, respuesta al glucágon y adrenalina, y pruebas con galactosa y fructosa intravenosas, son normales. La tinción con ácido peryódico-Schiffde frotis de sangre periférica fijados con alcohol permite observar grandes cantidades de glucógeno en los leucocitos. En un caso se demostró que no existía alfa-glucosidasa en los leucocitos.Entre otros análisis encontramos:· Hemograma.- Cifras normales, pero leucocitos cargados de glucógeno.· Química hemática.- No hay alteración de glucemia basal ni tras sobrecarga. CPK disminuida.· Orina.- Cetonuria negativa.· Biopsia muscular.- Hallazgo típico, especialmente en la histoquímica, déficit de maltasa ácidaAnatomía patológica:En 1963, estudiando tejidos que procedían de cinco pacientes, Hers demostró que faltaba la alfa-glucosidasa ácida en hígado, corazón y músculo estriado, en ese mismo año, Lejeune y colaboradores demostraron que esta enzima, que hidroliza la maltosa, los oligosacáridos de cadena recta y las cadenas externas del glucógeno hasta producir glucosa, y cuyo pH óptimo es de 4, se encontraba en los lisosomas. Luego, el grupo de Louvain demostró que en la enfermedad de Pompe, el almacenamiento excesivo de glucógeno corresponde, en todas las células, a vesículas citoplásmicas limitadas por membranas únicas, de forma irregular y tamaño variable (hasta 8 micras), que interpretaron como lisosomas deformados. Este interesantísimo descubrimiento no explica por completo la naturaleza de la enfermedad de Pompe. Quizá los lisosomas "engullen" normalmente glucógeno, junto con organelos citoplásmicos gastados o sobrantes, y en la enfermedad de Pompe se acumule gradualmente glucógeno en ellos. Sin embargo, esto requiere además que los lisosomas normales contengan alfa-1,6-.glucosidasa, pues la maltasa ácida por sí sola no bastaría para desdoblar completamente el glucógeno. Además, no se explica tampoco el aumento de 500% de la actividad de fosfatasa ácida en el hígado y el músculo de estos enfermos. El contenido tisular de glucógeno suele ser mayor en la enfermedad de Pompe que en cualquiera otra glucogenosis. Hers (1955) encontró valores medios (respecto a peso húmedo) de contenido de glucógeno en estos enfermos de músculo estriado 11%, músculo cardiaco 6.5%, hígado 9%. En el hígado, resultan afectados tanto los hepatocitos como las células de Kupffer, y en las preparaciones habituales las vacuolas de glucógeno tienen un aspecto más neto, regular, redondo, de tipo gota de grasa, que en cualquiera otra variedad de enfermedad por almacenamiento de glucógeno. Los cortes de músculo casi no permiten identificar el tejido, y sólo muestran miofibrillas muy separadas, en una red longitudinal de vacuolas. Con cierta frecuencia existe también una substancia basófila, que parece ser un mucopolisacárido ácido. Las neuronas pueden encontrarse muy hinchadas, y en las preparaciones habituales no es posible distinguirlas de las que se observan en el caso de enfermedades de Niemann-Pick o Tay-Sachs. En la enfermedad de Pompe, no hay acumulación de glucógeno en los núcleos.Glucogenosis tipo III: Deficiencia de amilo 1,6-glucosidasa (Enfermedad de Forbes; deficiencia de la desramificación : dextrinosis límite):Este tipo de glucogenosis aparece como consecuencia de la deficiencia de la enzima desramificante y se le conoce también como dextrinosis límite o enfermedad de Forbes. Se caracteriza por la existencia de un glucógeno de estructura anormal que se acumula en exceso en el hígado y en los músculos. Durante los primeros años es difícil distinguirla de una glucogenosis tipo I pero con la edad la hepatomegalia llega incluso a desaparecer. Los síntomas musculares aparecen en la edad adulta y no en todos los pacientes. En 1953 Forbes estudió una niña de 12 años y medio con una enfermedad de almacenamiento de glucógeno en la cual el glucógeno era anormal, en el sentido de mostrar ramas externas muy cortas. Pensó en una deficiencia de enzima de desramificación.Manifestaciones clínicas:Clínicamente, esta enfermedad recuerda los casos leves de deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (tipo I). Se observan hipoglucemia, acidosis, hiperlipemia y retraso del crecimiento, pero ligeros. En los pacientes de tipo Forbes, la glucemia en ayunas se encuentra entre 34 y 56mg/100ml, y el colesterol sérico es vecino de 280 mg/100ml. Las biopsias de hígado efectuadas cuando la enferma tenía 12 años de edad, mostraron aumento de grasas y cierta proliferación del tejido fibrorreticular. La hepatomegalia es generalmente muy notable, pero tiende a disminuir en la adolescencia. Al pasar el tiempo, también, la dextrinosis límite parece hacerse menos grave, y probablemente es compatible con una vida de duración normal.Datos de laboratorio:Se observa una leve hipoglucemia en ayunas, y el lactato sanguíneo no es tan alto como en los pacientes de tipo I. La respuesta al glucágon o la adrenalina después de un ayuno breve (de cuatro a seis horas) puede ser un poco menor que la normal solamente, pero después de un ayuno de toda la noche (de 12 a 14 horas), las respuesta es muy pequeña o casi nula. En las pruebas con galactosa o fructosa intravenosa, la respuesta es normal.Anatomía patológica:Se depositan grandes cantidades de glucógeno en el hígado (a veces más de 10% del peso húmedo del órgano) y un poco menos en músculos (generalmente entre 3 y 4%, y nunca más de 8%). Si se recoge glucógeno y se analiza, inmediatamente después de la fase de absorción, los resultados son normales; pero el glucógeno recogido después de 12 horas de ayuno muestra cadenas externas muy cortas, con un aumento de 40 a 50% del número de puntos de ramificación en relación con la estructura normal ( de 7 a 8%). O sea, en estado de ayuno, estos pacientes muestran reducción del glucógeno al estado de dextrina límite, después de lo cual no se puede desdoblar ya, por falta de enzimas de desramificación. El diagnóstico definitivo requiere estudios enzimáticos de hígado y músculo. William y col. (1963) han descrito una deficiencia de enzima de desramificación en los leucocitos de estos enfermos.Glucogenosis tipo IV: Deficiencia de glucosidasa de amilo-1,4-1,6 (Enfermedad de Andersen, amilopectinosis, enfermedad por falta de ramificación):Esta variedad es muy rara, y sólo se han descrito dos casos hasta la fecha. El enfermo de Andersen (1956) era un niño de sexo masculino de 11 meses, que mostraba hepatomegalia y ascitis, y murió a los 17 meses. En las células del hígado y del sistema reticuloendotelial, se encontraba un glucógeno anormal, muy poco soluble en agua, que daba reacciones de tipo amilopectina con el yodo. Analizando este glucógeno, G. T.Cori encontró para las cadenas internas y externas una longitud media de 21 unidades de glucosilo (longitud normal de 11 a 13). A partir de esta observación, Cori pensó en una deficiencia de enzima de ramificación (no disponía de tejido para estudios enzimáticos). En forma sorprendente, el hígado sólo contenía 2.8% de glucógeno, y no había exceso de esta sustancia en el músculo. No se sabe por qué una cantidad relativamente tan pequeña de glucógeno anormal puede producir cirrosis hepática, pero se piensa en una acción irritante debida a la falta de solubilidad. La presencia de glucógeno anormal en células reticuloendoteliales sugiere fagocitosis a partir del plasma, pero se requeriría además deficiencia de alfa-amilasa del plasma. Aunque se desconoce la base genética de esta enfermedad, un hermano del enfermo estudiado por Andersen había muerto antes con un cuadro semejante.Datos de laboratorio:*Hemograma.- Leucocitosis ocasional. Carencia de amilo-1,4-1,6-transglucosidasa en los leucocitos. Anemia discreta.*Química hemática.-Curva de glucemia plana tras adrenalina o glucagón.*Pruebas funcionales hepáticas.- A menudo alteradas*Biopsia hepática.- Típica, glucógeno anormal amilopectoideo. Déficit de la enzima circulante.Glucogenosis tipo V: Deficiencia de miofosforilasa (Enfermedad de McArdle):La primera observación sobre esta enfermedad fue realizada por McArdle en un joven que tras realizar ejercicio suave mostraba fuertes dolores, debilidad y rigidez muscular. Por el contrario, el lactado sanguíneo en lugar de elevarse, como es lo normal, descendía y su elevación en respuesta a la adrenalina era inferior a la normal. Estos hechos llevaron a sospechar que el paciente no podía convertir el glucógeno en lactato, demostrándose posteriormente que existía una deficiencia de fosforilasa muscular. Por el contrario, el hígado es normal y no aparece hipoglicemia. Las características clínicas principales de la glucogenosis de tipo V son intolerancia al ejercicio, mioglobinuria, fallo renal, debilidad muscular, elevación de la creatina quinasa y electromiograma anormal en reposo. Es frecuente la aparición de calambres y contracturas en la segunda o tercera década de la vida.Datos de laboratorio:Química hemática.- No aumenta la lactocidemia, ni la piruvicemia por esfuerzo, creatinfosfoquinasa y aldolasa elevadas.Orina.- Mioglobinuria de esfuerzo.Biopsia muscular.- Deficiencia de fosforilasa a y b, total o parcial.Glucogenosis tipo VI: Deficiencia de fosforilasa del hígado (Enfermedad de Hers):Esta enfermedad fue descrita en 1959 por Hers, que había estudiado un año antes tres pacientes con enfermedad hepatomegálica de almacenamiento de glucógeno, viendo que en estos hígados sólo existía 25% de la actividad normal de fosforilasa. Desde entonces, Hers ha estudiado otros muchos casos similares, y concluye que se trata probablemente de enfermedades de almacenamiento de glucógeno; representaría hasta 30 a 35% de todos los casos. Es importante señalar que en ninguno de los pacientes estudiados faltaba por completo la fosforilasa hepática; el nivel más bajo era del orden de 10 a 15% de la cifra normalFosforilasa de leucocitos:Se ha encontrado que en los pacientes de tipo VI, es muy baja la actividad de fosforilasa en leucocitos de sangre periférica. También se ha demostrado que las madres de los niños enfermos presentan también una menor actividad de fosforilasa de leucocitos, pero sin manifestaciones patológicas.Manifestaciones clínicas:Clínicamente, la glucogenosis de tipo VI es una enfermedad leve, con pronóstico excelente. La hipoglucemia en ayunas generalmente no pasa de 50 mg/100ml. Asimismo, no son muy pronunciadas la cetoacidosis, lacticacidemia, hiperlipemia y efectos sobre el crecimiento. La hepatomegalia es algo más notable, cuando menos en los primeros años. La respuesta al glucágon o la adrenalina es variable (desde una importante deficiencia hasta cifras casi normales). La administración por vía intravenosa de galactosa o fructosa va seguida de una respuesta hiperglucémica normal. La estructura del glucógeno que se almacena es normal también. El diagnóstico definitivo sólo se puede establecer por estudios directos de hígado y músculo.Datos de laboratorio:Sangre.- Hiperlipemia con hipercolesterolemia. Cetosis.Biopsia hepática.- Sobrecarga de glucógeno. Fosforilasa disminuida casi completamente.Glucogenosis tipo VII (Enfermedad de Tauri):Esta glucogenosis aparece como consecuencia de la deficiencia de fosfofructoquinasa-1 y es la más rara de todas. La enzima del hígado es normal pero la de los eritrocitos muestra un 50% de la actividad normal. La sintomatología es similar aunque más grave que la de la enfermedad de McArdle, apareciendo también anemia hemolítica.Glucogenosis tipo IX:Esta es la única enfermedad en la que existe deficiencia, en lugar de incremento de glucógeno. A pesar de que la actividad sintasa es muy baja en estos individuos, la deficiencia podría no residir en la propia sintasa.Datos de laboratorio:Bioquímica hemática.- Elevación de la glucemia por glucagonBiopsia de hígado.- Deficiencia de fosforilasa-quinasa. nas tilacoidales, que median reacciones bioquímicas que producen adenosina trifosfato (ATP), que es el compuesto energético que utilizan los seres vivos. Sólo dos fuentes de energía son utilizadas por los organismos vivos: reacciones de óxido-reducción (redox) y la luz solar (fotosíntesis). Los organismos que utilizan las reacciones redox para producir ATP se les conoce con el nombre de quimiotrofos, mientras que los que utilizan la luz solar para tal evento se les conoce por el nombre de fototrofos. Ambos tipos de organismos utilizan sus cadenas de transporte de electrones para convertir la energía en ATP.Conceptos generalesLa misión de la cadena transportadora de electrones es la de crear un gradiente electroquímico que se utiliza para la síntesis de ATP. Dicho gradiente electroquímico se consigue mediante el flujo de electrones entre diversas sustancias de esta cadena que favorecen en último caso la translocación de protones que generan el gradiente anteriormente mencionado. De esta forma podemos deducir la existencia de tres procesos totalmente dependientes:Un flujo de electrones desde sustancias individuales.Un uso de la energía desprendida de ese flujo de electrones que se utiliza para la translocación de protones en contra de gradiente, por lo que energéticamente estamos hablando de un proceso desfavorable.Un uso de ese gradiente electroquímico para la formación de ATP mediante un proceso favorable desde un punto de vista energético.AntecedentesLas reacciones redox son reacciones químicas en las cuales los electrones son transferidos desde una molécula donadora hacia una molécula aceptora. La fuerza que conduce a esta clase de reacciones es la energía libre de Gibbs de los reactivos y los productos. La energía libre de Gibbs es la energía disponible para realizar un trabajo. Ninguna reacción que baje la energía libre de Gibbs total de un sistema se realizará de forma espontánea. La transferencia de electrones desde moléculas altamente energéticas (donadoras) hacia moléculas de bajo poder energético (aceptoras) puede ser espaciado en una serie de reacciones redox intermediarias, que en definitiva forman una cadena de transporte. El hecho de que estas reacciones sean termodinámicamente posibles no significa que puedan ocurrir; por ejemplo una mezcla de hidrógeno y oxígeno no entra en ignición de forma espontánea, se requiere suplementar cierta energía de activación o bajar la energía de activación de la reacción. Los sistemas biológicos usan estructuras complejas que reducen la energía de activación de las reacciones bioquímicas. El transporte de electrones se realiza mediante reacciones que son termodinámicamente favorables, y han sido acopladas a reacciones que termodinámicamente no lo son, como por ejemplo son la separación de carga o la creación de un gradiente osmótico. De esta forma la energía libre del sistema baja y hace posible que el proceso se lleve acabo. Las macromoléculas biológicas que catalizan este tipo de reacciones desfavorables, termodinámicamente hablando, se han encontrado en todas las formas de vida conocidas, y sólo realizan estas funciones sí y solo sí están acopladas a reacciones termodinámicas favorables y que ocurran a la vez de las que no lo son. La cadena de transporte de electrones produce energía para la formación de un gradiente electroquímico, es decir se utiliza ese flujo para el transporte de sustancias a través de membrana. Este gradiente se utiliza para realizar, posteriormente un trabajo mecánico, como puede ser la rotación de un flagelo bacteriano o la síntesis de ATP, que es imprescindible para un organismo. El ATP también se puede obtener de otras formas como por ejemplo en la fosforilación a nivel de sustrato. Existen organismos que obtienen el ATP exclusivamente mediante fermentación, pero en la mayoría de los casos la generación de grandes cantidades de ATP se realiza a través de cadenas de transportes de electrones.Cadenas de transporte de electrones en mitocondriasLas células de todos los eucariotas contienen organelos intracelulares conocidos con el nombre de mitocondrias que producen ATP. Las fuentes de energía como la glucosa son inicialmente metabolizados en el citoplasma y los productos obtenidos son llevados al interior de la mitocondria donde se continua el catabolismo usando rutas metabólicas que incluyen el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la beta oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de los aminoácidos. El resultado final de estas rutas es la producción de dos donadores de electrones: NADH y FADH2. Los electrones de estos dos donadores son pasados a través de la cadena de electrones hasta el oxígeno, el cual se reduce para formar agua. Esto es un proceso de múltiples pasos que ocurren en la membrana mitocondrial interna. Las enzimas que catalizan estas reacciones tienen la remarcable capacidad de crear simultáneamente un gradiente de protones a través de la membrana, produciendo un estado altamente energético con el potencial de generar trabajo. Mientras el transporte de electrones ocurre con una alta eficiencia, un pequeño porcentaje de electrones son prematuramente extraídos del oxígeno, resultando en la formación de un radical libre tóxico: el superóxido. El parecido entre las mitocondrias intracelulares y las bacterias de vida libre es altísimo. El conocimiento de la estructura, la funcionalidad y las similitudes en el ADN entre mitocondrias y las bacterias prueban fuertemente el origen endosimbióntico de las mitocondrias. Es decir, hay fuertes pruebas que indican que las células eucarióticas primitivas incorporaron bacterias, que debido a las fuerzas selectivas de la evolución se han trasformado en un orgánulo de éstas.Transportadores redox mitocondrialesRepresentación minimalista de la cadena de transportadora de electrones (CTE). La energía obtenida a través de la transferencia de electrones (flechas negras) a lo largo de la CTE es usada para bombear protones (flechas rojas) desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana, creando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana mitocondrial interna denominado ΔΨ. Este gradiente electroquímico de protones permite a la ATP sintasa utilizar el flujo de H+ que se genera a través de esta enzima para generar ATP a partir de adenosina difosfato (ADP) y fosfato inorgánico.Se han identificado cuatro complejos enzimáticos unidos a membrana interna mitocondrial. Tres de ellos son complejos transmembrana, que están embebidos en la membrana interna, mientras que el otro esta asociado a membrana. Los tres complejos transmembrana tienen la capacidad de actuar como bombas de protones. El flujo de electrones global se esquematiza de la siguiente forma:NADH → Complejo I → Q → Complejo III → Citocromo c → Complejo IV → O2 ↑ Complejo II Complejo IEl "complejo I" o NADH deshidrogenasa o NADH:ubiquinona oxidoreductasa (EC 1.6.5.3) capta dos electrones del NADH y los transfiere a un transportador liposoluble denominado ubiquinona (Q). El producto reducido, que se conoce con el nombre de ubiquinol (QH2) puede difundir libremente por la membrana. Al mismo tiempo el Complejo I transloca cuatro protones a través de membrana, produciendo un gradiente de protones.El flujo de electrones ocurre de la siguiente forma:El NADH es oxidado a NAD+, reduciendo al FMN a FMNH2 en un único paso que implica a dos electrones. El siguiente transportador de electrones es una centro Fe-S que sólo puede aceptar un electrón y trasferirlo a la ubiquinona generando una forma reducida denominada semiquinona. Esta semiquinona vuelve a ser reducido con el otro electrón que quedaba generando el ubiquinol, QH2. Durante este proceso, cuatro protones son translocados a través de la membrana interna mitocondrial, desde la matriz hacia el espacio intermembrana.Complejo IIEl "Complejo II" o Succinato deshidrogenasa; [EC 1.3.5.1] no es un bomba de protones. Además es el único enzima del ciclo de Krebs asociado a membrana. Este complejo dona electrones a la ubiquinona desde el succinato y los transfiere vía FAD a la ubiquinona.Complejo IIIEl "complejo III" o Complejo citocromo bc1; EC 1.10.2.2, obtiene dos electrones desde QH2 y se los transfiere a dos moléculas de citocromo c, que es un transportador de electrones hidrosoluble que se encuentra en el espacio intermebrana de la mitocondria. Al mismo tiempo, transloca dos protones a través de la membrana por los dos electrones transportados desde el ubiquinol.Complejo IVEl complejo IV o Citocromo c oxidasa; EC 1.9.3.1 capta cuatro electrones de la cuatro moléculas de citocromo c y se transfieren al oxígeno (O2), para producir dos moléculas de agua (H2O). Al mismo tiempo se translocan cuatro protones al espacio intermembrana, por los cuatro electrones. Además "desaparecen" de la matriz 4 protones que forman parte del H2O.Acoplamiento con la fosforilización oxidativaLa hipótesis del acoplamiento quimiosmótico, lo que el valió el premio Nobel de química a Peter D. Mitchell, explica que la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa están acopladas por el gradiente de protones. El eflujo de protones crea un gradiente de pH y un gradiente electroquímico. Este gradiente de protones es usado por la ATP sintasa para formar ATP vía la fosforilación oxidativa. La ATP sintasa actúa como un canal de iones que "devuelve" los protones a la matriz mitocondrial. Durante esta vuelta, la energía libre de Gibbs producida durante la generación de las formas oxidadas de los transportadores de electrones es liberada. Esta energía es utilizada por la síntesis de ATP, catalizada por el componente F1 del complejo FOF1 ATP sintasaEl acoplamiento con la fosforilación oxidativa es un paso clave en la producción de ATP. Sin embargo, en ciertas ocasiones desacoplarlo puede tener usos biológicos. En la membrana interna mitocondrial de los tejidos adiposos marrones existe una gran cantidad de termogenina, que es una proteína desacopladora, que actúa como una vía alternativa para el regreso de los protones a la matriz. Esto resulta en consumo de la energía en termogénesis en vez de utilizarse para la producción de ATP. Esto puede ser útil para generar calor cuando sea necesario, por ejemplo en invierno o durante la hibernación de ciertos animales.También se conocen desacoplantes sintéticos como el caso del 2,4-dinitrofenol, que se ha usado como pesticida, debido a su alta toxicidad.ResumenLa cadena de transporte de electrones mitocondrial utiliza electrones desde un donador ya sea NADH o FADH 2 y los pasa a un aceptor de electrones final, como el O2, mediante una serie de reacciones redox. Estas reacciones están acopladas a la creación de un gradiente de protones generado por los complejos I, III y IV. Dicho gradiente es utilizado para generar ATP mediante la ATP sintasa.Las reacciones catalizadas por los complejos I y III están en equilibrio. Las concentraciones de reactivos y productos son aproximadamente los mismo. Esto significa que estas reacciones son reversibles, es decir al incrementar la concentración de producto.Cadena transportadora de electrones en bacteriasEn eucariotas, el NADH es el donador de electrones más importante. En procariotas, es decir bacterias y arqueas la situación es algo más complicada, debido a que hay un gran número de donante de electrones y un gran número de aceptores.Puede que los electrones pueden entrar a la cadena en tres niveles: un nivel en donde participa una deshidrogenasa, otro en la que actúa un reservorio de quinonas, o en un nivel en el que actúa un transportador móvil como es el citocromo. Estos niveles corresponden a sucesivos potenciales redox más positivos o sucesivas bajadas de las diferencias en el potencial relativo en los aceptores de electrones. En otras palabras, corresponden a cambios cada vez menores en la energía libre de Gibbs.Las bacterias pueden usar múltiples cadenas de transporte de electrones, e incluso simultáneamente. Las bacterias pueden usar varios donadores diferentes de electrones. Por ejemplo, Escherichia coli, cuando crece en condiciones aeróbicas usando glucosa como fuente de energía, usa dos NADH deshidrogenasas diferentes y dos quinol oxidasas diferentes, un total de cuatro cadenas de transporte que funcionan simultáneamente.Las bacterias también generan un gradiente de protones, para ello utilizan al menos tres bombas de protones, al igual que las mitocondrias, aunque se han descrito casos en los que solo existen dos o incluso una. Evidentemente siempre tiene que existir al menos una bomba de protones para poder generar el gradiente electroquímico, que es esencial para la generación de ATP.Donadores de electronesEn la biosfera actual, los donadores de electrones más comunes son las moléculas orgánicas. Los organismos que usan moléculas orgánicas como fuente de energía son conocidos como organotrofos. Sin embargo, existen procariotas que son capaces de utilizar fuentes inorgánicas como fuente de energía y se les conoce por ello con el nombre de litotrofos. Estos donadores inorgánicos incluyen al hidrógeno, al monóxido de carbono, el amonio, el nitrito, sulfuro, y el ion ferroso. Los litotrofos se han observado creciendo en formaciones de rocas a centeneras de metros bajo la superficie de la Tierra. El uso de donadores de electrones inorgánicos como fuente de energía es de particular interés en el estudio de la evolución. Este tipo de metabolismo tuvo que ser el predecesor de los actuales modelos de organotrofos.DeshidrogenasasLas bacterias pueden usar un gran número de donadores de electrones. Cuando utilizan materia orgánica como fuente de energía, el donador puede ser el NADH o el succinato, en tal caso los electrones entran a la cadena de transporte mediante la NADH deshidrogenasa, que es similar al complejo I mitocondrial, o bien mediante la succinato deshidrogena, que es similar al complejo II. Otras deshidrogenasas pueden ser utilizadas dependiendo del donador; ejemplos pueden ser la formato deshidrogenasa, la lactato deshidrogenasa, la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, H2 deshidrogenasa, también conocida por el nombre de hidrogenasa, y etc. Algunas de estas deshidrogenasas también actúan como bombas de protones, otras simplemente donan los electrones al reservorio de quinonas. La mayoría de las deshidrogenasas son sintetizadas solo en caso de necesidad, por lo que dependiendo del ambiente en el que se encuentra podremos detectar una o varias de estas deshidrogenasas. Las bacterias son capaces por tanto de realizar una regulación transcripcional de las mismas.Transportadores de quinonaLas quinonas son transportadores móviles liposolubles. En general desempeñan las mismas funciones que la quinona mitocondrial, aunque las bacterias presenten quinonas específicas como son por ejemplo la ubiquinona o la menaquinona.Bombas de protonesSe considera una bomba de protones cualquier proceso que genere un gradiente de protones a través de la membrana. Los protones pueden ser movidos físicamente a través de la membrana como es el caso de los complejos I y IV de las mitocondrias. El mismo efecto es observado cuando los electrones se mueven en la dirección opuesta, El resultado es la desaparición de protones de la matriz y la aparición de protones en el espacio intermembrana. Este es el caso del complejo III de las mitocondrias, en el cual se observa el ciclo Q. Algunas deshidrogenasas son bombas de protones, otras no. La mayoría de oxidadas y reductasas si lo son, aunque existen excepciones. El citocromo bc1 es una bomba de protones encontrada en muchas bacterias, aunque no en todas, por ejemplo Escherichia coli.CitocromosLos citocromos son proteínas que contienen porfirinas que tienen ligado un átomo de hierro. Existen citocromos que son hidrosolubles, otros que son liposolubles. Otra peculiaridad es que existen citocromos móviles como por ejemplo el citocromo c. Aunque la gran mayoría funcionan asociadas a macromoléculas como pueden ser los complejos III y IV.Oxidasas y reductasas terminalesCuando una bacteria crece en ambientes aeróbicos, el aceptor final de los electrones es reducido hasta agua por un enzima que se denomina oxidasa. Cuando una bacteria crece en ambientes de hipoxia, el aceptor de electrones es reducido por una enzima que se denomina reductasa. En las mitocondrias el complejo terminal es la citocromo oxidasa, pero las bacterias aeróbicas pueden utilizar varias oxidasas. Escherichia coli, no presenta citocromo oxidasa, por lo que en condiciones aeróbicas utiliza dos quinol oxidasa diferentes para reducir el oxígeno a agua. Ambas quinol oxidasas actúan a su vez como bombas de protones. Las bacterias anaeróbicas no pueden utilizar el oxígeno como aceptor final de los electrones, por lo que requieren reductasas especializadas para cada una de los aceptores. Escherichia coli puede usar, por ejemplo, una fumarato reductasa, la nitrato reductasa, la nitrito reductasa o la DMSO reductasa dependiendo de si existen esos aceptores en el medio en el que estás creciendo.Aceptores de electronesAl igual que existen un gran número de donadores de electrones, también existen un gran número de aceptores que pueden ser de ambos tipos, es decir de origen orgánico o inorgánico. Si el oxígeno está disponible, se usará como aceptor, ya que genera mayor producción energética. En los ambientes anaeróbicos, se puede utilizar NO3-, NO2-, Fe3+, SO42-, CO2 y pequeñas moléculas orgánicas como por ejemplo el fumarato.ResumenLas cadenas de transporte de electrones bacterianas, son en general, inducibles. Dependiendo del medio en el que estén creciendo las bacterias sintetizarán distintos complejos transmembranas que producirán diferentes transportes en sus membranas.Cadena de transporte de electrones fotosintéticaEn la fosforilación oxidativa, los electrones son transferidos desde un donador de electrones de alta energía a un aceptor a través de una cadena de transporte de electrones. En la fotofosforilación, la energía de la luz solar es usada para crear un donador de electrones altamente energético y un aceptor de esos electrones. Los electrones son transferidos desde el donador hasta el aceptor por una cadena de transporte totalmente diferente a la observada en las mitocondrias. La cadena de transporte de electrones fotosintética tiene varias similitudes con la cadena oxidativa. Tienen transportadores móviles, transportadores liposolubles y móviles, transportadores hidrosolubles y bombas de protones, que se encargan de generar el gradiente electroquímico.